科学选药之——帕金森病
科学选药之——帕金森病
2007-03-16 18:08
帕金森病（Parkinson disease，PD），又名震颤麻痹( paralysis agitans )，是一种常见的中老年神经系统变性疾病。随着我国人口的老龄化，其发病率呈逐年上升趋势，给家庭和社会都造成了很大痛苦。从1817年Parkinson首次描述PD至今，对PD的认识已将近190年。最近的30余年，尤其是近10多年PD的药物治疗有了长足的发展，可供患者选择的药物也越来越多。为了让大家了解目前帕金森病药物治疗的状况，科学选择合适的抗帕金森药物，我们推出：科学选药之——帕金森病。如果您有任何疑问请咨询我们的药师：020-87302226/ 020-87613558-854。
帕金森病热门药品：美多芭息宁控释片金思平咪多吡思吉宁森得宁珂丹克瑞帕佰莫亭溴隐亭片协良行泰舒达缓释片森福罗施捷因阿尔马尔正瑞
一、左旋多巴和复方左旋多巴制剂
1． 左旋多巴（ Levodopa）
2． 复方左旋多巴制剂
①美多芭（SM）：为左旋多巴与羟苄丝肼4：1的混合片剂或胶囊，(含左旋多巴200mg，羟苄丝肼50mg)。国产<多巴苄丝肼>含量同上。美多巴控释胶囊(MadoparHBS)含左旋多巴100mg和羟苄丝肼25mg。吸收缓慢，血浓度平稳，维持时间长。美多巴‘快’片（MadoparDM）含左旋多巴100mg和羟苄丝肼25mg。为水溶弥散型，起效快，作用时间短。
美多芭 左旋多巴200mg,苄丝肼50mg 上海罗氏制药有限公司
②息宁片(Sinemet)：有两种剂型：每片含左旋多巴200mg与甲基多巴肼(Carbidopa)50mg，即4：1；另一种是10：1，即每片含左旋多巴250mg与甲基多巴肼25mg。
③息宁控释片(Controlled release Sinemet)：为帕金宁的控释制剂，使成为单层分子颗粒，逐层缓慢吸收，达到控释目的。其生物利用度相当于非控释片的70﹪，应适当加量。由于控释作用使血浓度峰值后移，减少用药次数，血浓度相对平稳，可减少胃肠反应和剂末现象、开关现象。适应症 原发性帕金森氏病。脑炎后帕金森氏综合征、症状性帕金森氏综合征、服用含吡多辛的维生素制剂的帕金森氏病或帕金森综合征的病人。
息宁控释片 卡比多巴50mg,左旋多巴 默沙东
二、多巴胺能增强剂
金刚烷胺(amantadine)：金刚烷胺抗PD的作用机制尚未十分清楚。金刚烷胺在脑内促进突触前神经末稍DA释放或延缓DA的再吸回神经末稍内，可增加突出间DA浓度，从而增强黑质纹状体区的DA能作用。可能也有抗胆碱能活性。约对2/3病例初期可改善震颤和运动减少。口服48h生效，半衰期10～28.5小时，可减轻症状43﹪。约86﹪以原形从尿中排出。
金刚烷胺具有以下药理作用：降低左旋多巴在外周的降解，促其进入脑循环；促使残存的多巴胺能神经元合成释放多巴胺；抑制多巴胺的再摄取；直接激动多巴胺受体；它是NMDA受体复合物阳离子通道阻滞药。可阻断由M胆碱受体及代谢型谷氨酸受体激动药激活的NMDA调节磷脂酰肌醇转化的作用，从而减少乙酰胆碱释放，间接拮抗胆碱能神经元递质传导。对PD各种症状均能改善，对肌强直及运动障碍疗效较好，对震颤疗效较差。常与左旋多巴联合应用。不良反应较少、轻、短暂且可逆。可有嗜睡、眩晕、食欲减退、直立性低血压等。偶致惊厥。与抗胆碱药合用可出现幻觉、精神错乱、恶梦、昏睡、眩晕等；严重者可致惊厥或心律失常。
三、DA降解酶抑制剂
（一）、外周脱羧酶抑制剂
1． 卡比多巴（kabidopa）为外周脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，仅抑制外周左旋多巴转化为多巴胺，使循环中左旋多巴含量增加，因而进入中枢的左旋多巴的量也增多，左旋多巴在脑内经多巴胺脱羧酶作用转化为多巴胺而发挥药理作用，改善震颤麻痹症状。
2．苄丝肼 为外周多巴脱羧酶抑制剂, 作用类似卡比多巴。口服吸收快, 吸收率约58﹪, 在肠内代谢, 由尿排泄, 12小时排泄约90﹪。一般苄丝肼与左旋多巴按1∶4配伍应用
（二、单胺氧化酶B抑制剂（MAO-B inhibitors）：此类药物可以阻断自由基的生成及阻断外源性神经毒素MPTP转化为MPP＋，还可以选择性地抑制多巴胺(DA)降解成高香草酸(HVA)，增加多巴胺的蓄积。
1. 司来吉兰(Selegiline，金思平，思吉宁，咪多吡)：为高度选择性MAO-B抑制剂。口服从胃肠道吸收迅速，易通过血脑屏障入脑。口服后1小时达血清峰浓度，t1/2平均为40小时。可减少纹状体多巴胺的代谢，抑制突触前膜对多巴胺的再摄取。通过抑制MAO-B使MPTP不能转化为MPP＋，阻止MPTP诱发的试验性PD。用于治疗各阶段的PD。单用对轻型者有效，与左旋多巴合用可明显增强疗效，出现“开关”现象及其他运动障碍者尤其适用。
金思平 盐酸司来吉兰片 南京思科药业有限公司
咪多吡 司来吉兰 芬兰奥立安集团
思吉宁 盐酸司来吉兰 德国通益/麦克乐制药公司
2.雷沙吉兰（Rasagiline）
（三）、儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂（COMT inhibitors）此类药物可以增加脑内多巴胺浓度并减少多巴胺分解所产生的自由基，减少左旋多巴的用量。
1． 托卡朋(Tolcapone，（森得宁）)：托卡朋是一种选择性和可逆性的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂。COMT的功能是清除有生物活性的儿茶酚及其它一些羟基代谢物，在脱羧酶抑制剂存在时，COMT为大脑和外周左旋多巴转化为3-甲基-4-羟基-L-苯丙氨酸（3-OMD）的主要代谢酶。
托卡朋的确切作用机制尚不清楚，但很可能与其抑制COMT并改变左旋多巴的血浆药代动力学特点有关。当托卡朋与左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂（如卡比多巴）联合使用时，血浆左旋多巴水平较单用左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂时的维持时间更长，可能因此导致大脑中更持久的多巴胺能激活，从而对帕金森氏病人的体征和症状产生更强的缓解作用，并增加左旋多巴的不良作用，有时需因此降低左旋多巴的用量。托卡朋进入中枢神经系统的量很小，但在动物上已表现出对中枢COMT活性的抑制作用。
托卡朋的不良反应主要有严重的肝脏反应和抗精神病药恶性综合症。托卡朋用于接受左旋多巴和卡比多巴联合治疗的原发性帕金森病的辅助治疗。
森得宁 托卡朋片 石家庄华康制药有限公司
2． 恩他卡朋(entacapone，珂丹)在外周血与脑内对COMT的抑制作用与剂量有关，小剂量只在外周血中起作用，且抑制作用为可逆的。药物吸收迅速，tmax为45min，半衰期较托卡朋短，作用时间约为2小时。在脑内药物作用与托卡朋相似。
恩他卡朋（entacapone，商品名 珂丹Comtan，简称 Ent）是一个特异性外周儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂（COMTI），为Orion研制生产的一类新药。美国食品和药物管理局（FDA）于1999年10月批准该药上市，用于帕金森病（PD）的辅助治疗
【适应证】本品可与左旋多巴/卡比多巴合用作为治疗原发性帕金森病的辅助用药。
珂丹 恩他卡朋 诺华
四、多巴胺受体激动药(Dopamine receptors agonists) 这类药物不受黑质细胞持续减少的影响，可以选择性的作用于特异的多巴胺受体，理论上还能减少自由基的产生。
（一）麦角类多巴胺受体激动药（Ergot dopamine receptors agonists）
1. 甲磺酸溴隐亭(bromocriptine，克瑞帕，佰莫亭，溴隐亭片) 溴隐亭口服后肠道吸收迅速但不完全，仅30﹪，有明显的首过效应。口服后60分钟显效，1-2小时后血药浓度达高峰，t1/2约3小时。经肝脏代谢，代谢产物大部分由胆道排出，尿中有其代谢物2-溴麦角酸，2-溴异麦角酸。溴隐亭治疗PD，对肌张力增强和运动迟缓的疗效教震颤为佳，主要为辅助左旋多巴控制过度“开关”现象和不自主运动现象。或用于左旋多巴疗效不佳的患者。早期与左旋多巴/卡比多巴合用可减少左旋多巴引起的运动障碍或运动波动的发生。重症患者或较晚期病例加用溴隐亭可直接激动D2受体，提高疗效。其不良反应与左旋多巴近似。主要有胃肠道反应：初期出现恶心、呕吐等。心血管反应：头晕和直立性低血压。可有“首剂现象”，引起心、血管性虚脱。精神症状：幻视、幻听，精神混乱等。有以下的药物间相互作用：
1)忌与降压药合用。
2)不能与口服避孕药合用。
3)利血平、吩噻嗪类和丁酰苯类药物可拮抗溴隐亭的多巴胺受体激动作用。
克瑞帕 甲磺酸-a-二氢麦角隐亭 意大利普利化学工业公司
佰莫亭 甲磺酸溴隐亭 匈牙利吉瑞药厂
溴隐亭片 甲磺酸溴隐亭 瑞士诺华视康公司
2． 培高利特(pergolide，协良行) ：多巴胺D1、D2受体激动药。为长效、强效拟多巴胺药，强度为溴隐亭的10-100倍。口服后吸收迅速，1-2小时血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率约90﹪。96小时后血浆中尚可测到该药，口服后7日完全消失。代谢产物主要经肾和肠道排出，约5﹪经乳腺排出。常作为辅助药与左旋多巴或外周脱羧酶抑制剂合用。与左旋多巴合用可改善震颤。睡前服药可改善晨起肌紧张症。对出现“开关”现象的病人，可延长开的时间。其不良反应常见有幻觉和精神混乱。部分患者有恶心、呕吐、直立性低血压、肝功异常等。过量中毒则出现心绞痛复发，下肢红斑性肢痛病。用于帕金森氏病症状的辅助治疗
协良行 协良行 美国礼来公司
3． 吡贝地尔(piribedil，泰舒达缓释片) ： 是一种多巴胺能激动剂，可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提供有效的多巴胺效应。在动物实验中，吡贝地尔可刺激大脑代谢，同时刺激皮质电发生，增加氧消耗，提高大脑皮质组织PO2，增加循环血量；在人体，吡贝地尔治疗期间出现以“多巴胺能”类型刺激脑皮质电发生，对多巴胺所致的各种功能具有临床作用。对于外周循环，本药可增加股血管血流量，这一作用机制可能是由于抑制交感神经张力所致。吡贝地尔作为单一药物疗法或与左旋多巴合用治疗帕金森氏病，改善老年患者的病理性认知和感觉神经功能障碍，如注意力和/或记忆力下降，眩晕。动脉病变的痛性症状（步行时痛性痉挛）。循环源性的眼科障碍等。
泰舒达缓释片 吡贝地尔 法国施维雅公司
（二）非麦角类多巴胺受体激动药（Non-ergot dopamine receptors agonists）
1. 盐酸普拉克素（Pramipexole，森福罗）： 普拉克索是一种非麦角类多巴胺激动剂。体外研究显示，普拉克索对D2受体的特异性较高并具有完全的内在活性，对D3受体的亲和力高于D2和D4受体。普拉克索与D3受体的这种结合作用与帕金森氏病的相关性不明确。普拉克索治疗帕金森氏病的确切机制尚不清楚，目前认为与激活纹状体的多巴胺受体有关。动物电生理试验显示，普拉克索可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率。【适应症】本品被用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独（无左旋多巴）或与左旋多巴联用。例如，在疾病后期左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时（剂末现象或“开关”波动），需要应用本品。
森福罗 盐酸普拉克索片 勃林格殷格翰药业有限公司
2. 罗匹尼罗Ropinirole
五、 抗胆碱能制剂（Anticholinergics）由于PD病人纹状体中DA含量降低，胆碱功能占优势，因而抗胆碱能药物通过纠正DA与乙酰胆碱的失衡而起治疗作用。对肌强直、少动、震颤的改善率分别为38﹪、28﹪、20﹪。主要副作用：口干、便秘、排尿困难、视物模糊；对前列腺肥大或青光眼者禁用；由于抑制中枢的乙酰胆碱，可使记忆和认知功能减退，对>70岁老年不宜采用。
1.丙环定(Procyclidine)别名，开马君/卡马特灵：丙环定有中枢抗胆碱作用，药理及应用与苯海索相似。尚有直接松弛平滑肌作用。口服作用持续时间1～4小时。用于震颤麻痹及药物引起的锥体外系反应。震颤麻痹：开始每次2.5mg，每日3次，饭后服。然后每次5mg，每日3次，需要时睡前加5mg。每日总量20～30mg，药物引起的锥体外系综合征：口服开始每次2.5mg，每日3次。如需要每日可增加2.5mg。 (1)不良反应与苯海索者相似。(2)老年患者较敏感。(3)青光眼、心动过速、尿潴留患者禁用。
2． 苯海索（Benzhexol）别名，安坦：为中枢M－胆碱受体阻断药。易从胃肠道吸收。口服1小时有效，作用持续6-12小时。以原形及代谢物形式从肾脏排出。主要用于PD的对症治疗，对所有症状都有一定的缓解作用。不良反应主要为其外周抗胆碱作用所致，如口干、散瞳、视力模糊、心率加快等。少数有精神障碍、幻觉、尿潴留等。
3.苯扎托品 Benztropine
4． 哌立登Biperiden
5.普罗吩胺 Ethopropazine
六、神经元保护剂
PD的药物治疗在过去的二十余年中已有了很大的进步，而且一些有前途的新型治疗方法不断涌现。尽管左旋多巴能显著改善症状，但其死亡率相对无明显改变，且认为左旋多巴治疗出现药物效率减退，加速疾病的退行性进展。尽管病因学与基因和环境因素有关，但最近相关研究表明，异常蛋白、氧自由基、谷氨酸介导的神经毒性、调亡机制、线粒体能量损害和一氧化氮（NO）过产生有关，为减缓疾病进展的新型治疗方案设计提供了理论原理。为了获得有效的治疗效果，改善疾病进展和神经保护性治疗必需在疾病的早期进行，因此早期的神经保护治疗显得越来越重要。主要有神经生长因子和神经节苷脂。
1．神经生长因子
2．神经节苷脂 神经节苷脂：能增加细胞摄取外源行DA的能力和对抗MPP＋致DA神经细胞毒性及促进其修复作用。
施捷因 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐 阿根廷TRB药厂
GM1能促进由于各种原因引起的中枢神经系统损伤后神经功能的恢复。作用机理是促进“神经重塑neuroplasticity”（包括神经细胞的生存、轴突生长和突触生成）。GM1对损伤后继发神经退化有保护作用。应用GM1后对脑血流动力学参数的改善和损伤后脑水肿的减轻有良好的影响。GM1通过改善细胞膜酶的活性减轻神经细胞水肿。动物实验显示GM1可改善帕金森氏病所致的行为障碍。
其他：
阿尔马尔 盐酸阿罗洛尔 日本住友制药株式会社
本药有α及β-受体阻断作用，其作用比大致为1:8。本药通过适宜的α阻断作用，在不使末梢血管阻力升高的情况下，呈现β阻断作用所致的降压效应。
正瑞 环戊硫酮片 山东正大福瑞达制药有限公司
【适应症】治疗舍格林综合症（口、眼、鼻干燥综合症）、纠正因服用某些药品(如安定剂、抗抑郁药、抗帕金森病药等)引起的药源性及口咽区接受放射治疗后引起的口干症。
（Parkinson disease，PD），又名震颤麻痹( paralysis agitans )，是一种常见的中老年神经系统变性疾病。随着我国人口的老龄化，其发病率呈逐年上升趋势，给家庭和社会都造成了很大痛苦。从1817年Parkinson首次描述PD至今，对PD的认识已将近190年。最近的30余年，尤其是近10多年PD的药物治疗有了长足的发展，可供患者选择的药物也越来越多。为了让大家了解目前帕金森病药物治疗的状况，科学选择合适的抗帕金森药物，我们推出：科学选药之——帕金森病。如果您有任何疑问请咨询我们的药师：020-87302226/ 020-87613558-854。
